Publicaties
Stokman MF, Renkema KY, Giles RH, Schaefer F, Knoers NV, van Eerde AM. The expanding phenotypic spectra of kidney disease: insights from genetic studies. Nat Rev Nephrol. 2016 Aug; 12(8):472-83.
In dit review artikel beschrijven we hoe nieuwe genetische technieken zoals whole-exome sequencing hebben geleid tot een verandering van de klassieke indeling van nierziekten. Door veel genen tegelijk te onderzoeken vinden we veranderingen in onverwachte genen, en zien we dat veranderingen in hetzelfde gen ten grondslag kunnen liggen aan hele uiteenlopende ziektebeelden. Door deze genetische bevindingen leren we meer over de ontstaansmechanismen van nierziekten, en uiteindelijk ook over aangrijpingspunten voor therapieën. Ciliopathieën, de aandoeningen van de trilharen die we bestuderen binnen het KOUNCIL onderzoek, zijn een goed voorbeeld van de verschillende aandoeningen (bijvoorbeeld nefronoftise, Joubert syndroom en Bardet-Biedl syndroom) die veroorzaakt kunnen worden door veranderingen in hetzelfde gen.
Stokman M, Lilien M, Knoers N. Nephronophthisis. GeneReviews. 2016 Jun 23; published online: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK368475/.
In deze GeneReview hebben we de belangrijkste klinische kenmerken en (genetische) diagnostische criteria voor nefronoftise samengevat, evenals informatie over erfelijkheidsadvisering, periodieke controles en behandeling. De GeneReview is gebaseerd op de meest recente onderzoeken over nefronoftise en kan worden geraadpleegd door artsen en anderen die meer over nefronoftise willen weten. Iedere paar jaar zal er een nieuwe versie verschijnen van deze GeneReview met de meest actuele informatie over nefronoftise.
Boldt K, van Reeuwijk J, Lu Q, Koutroumpas K, Nguyen TM, Texier Y, van Beersum SE, Horn N, Willer JR, Mans DA, Dougherty G, Lamers IJ, Coene KL, Arts HH, Betts MJ, Beyer T, Bolat E, Gloeckner CJ, Haidari K, Hetterschijt L, Iaconis D, Jenkins D, Klose F, Knapp B, Latour B, Letteboer SJ, Marcelis CL, Mitic D, Morleo M, Oud MM, Riemersma M, Rix S, Terhal PA, Toedt G, van Dam TJ, de Vrieze E, Wissinger Y, Wu KM, Apic G, Beales PL, Blacque OE, Gibson TJ, Huynen MA, Katsanis N, Kremer H, Omran H, van Wijk E, Wolfrum U, Kepes F, Davis EE, Franco B, Giles RH, Ueffing M, Russell RB, Roepman R; UK10K Rare Diseases Group. An organelle-specific protein landscape identifies novel diseases and molecular mechanisms. Nat Commun. 2016 May 13;7:11491.
In een groot internationaal samenwerkingsverband hebben KOUNCIL onderzoekers systematisch nieuwe eiwitcomponenten van de zogenaamde “cilia” van cellen opgespoord en in kaart gebracht. Wanneer cilia niet goed functioneren kunnen allerlei ziekten ontstaan (ciliopathieën), gekenmerkt door o.a. nierziekten, leverziekten, blindheid, hartfalen, onvruchtbaarheid, diabetes, obesitas, doofheid, skelet- en longproblemen en/of leerachterstand. De resultaten geven een zeer gedetailleerd inzicht in de connecties die de meer dan 1300 eiwitten in deze cilia maken als onderdeel van eiwitcomplexen, netwerken, of signaleringsroutes. Deze inzichten helpen bij het ontdekken van nieuwe ziektegenen en zijn belangrijk voor het begrijpen van het ziektemechanisme van ciliopathieën en vervolgonderzoek naar mogelijkheden voor therapie.
Nielsen SM, Rhodes L, Blanco I, Chung WK, Eng C, Maher ER, Richard S, Giles RH. Von Hippel-Lindau Disease: Genetics and Role of Genetic Counseling in a Multiple Neoplasia Syndrome. J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2172-81.
Patienten met de ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) hebben een verhoogde kans op cysten en tumoren in onder andere hun nieren, ruggenmerg, alvleesklier en bijnieren. VHL wordt beschouwd als een “atypische” ciliopathie, omdat patienten met een ciliopathie normaalgesproken geen verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van tumoren. In dit review artikel bespreken we de belangrijke rol van genetische counseling in het ondersteunen van patienten bij de omgang met deze complexe aandoening. We bespreken de nieuwste wetenschappelijke bevindingen die artsen en patienten kunnen helpen de zorg rondom VHL optimaal vorm te geven.
Lambacher NJ, Bruel AL, van Dam TJ, Szymańska K, Slaats GG, Kuhns S, McManus GJ, Kennedy JE, Gaff K, Wu KM, van der Lee R, Burglen L, Doummar D, Rivière JB, Faivre L, Attié-Bitach T, Saunier S, Curd A, Peckham M, Giles RH, Johnson CA, Huynen MA, Thauvin-Robinet C, Blacque OE. TMEM107 recruits ciliopathy proteins to subdomains of the ciliary transition zone and causes Joubert syndrome. Nat Cell Biol. 2016 Jan;18(1):122-31.
In dit artikel beschrijven we de ontdekking van een nieuw cilia eiwit (TMEM107) dat zich bevindt aan de basis van het cilium. We tonen aan dat mutaties in het TMEM107 gen Joubert syndroom kunnen veroorzaken. In wormen laten we zien dat TMEM107 een rol heeft in het recruteren van andere eiwitten naar het cilium en dat het cilium minder stabiel is als TMEM107 deze functie niet goed kan vervullen door een mutatie.
Slaats GG, Isabella CR, Kroes HY, Dempsey JC, Gremmels H, Monroe GR, Phelps IG, Duran KJ, Adkins J, Kumar SA, Knutzen DM, Knoers NV, Mendelsohn NJ, Neubauer D, Mastroyianni SD, Vogt J, Worgan L, Karp N, Bowdin S, Glass IA, Parisi MA, Otto EA, Johnson CA, Hildebrandt F, van Haaften G, Giles RH, Doherty D. MKS1 regulates ciliary INPP5E levels in Joubert syndrome. J Med Genet. 2016 Jan;53(1):62-72.
Mutaties in het cilia gen MKS1 zijn voor het eerst beschreven in patienten met de ciliopathie Meckel Gruber syndroom. In dit artikel beschrijven KOUNCIL onderzoekers nieuwe mutaties in MKS1 in patienten met Joubert syndroom. Deze nieuwe mutaties zijn “minder ernstig” dan de mutaties die het lethale Meckel Gruber syndroom veroorzaken. In cellen van patienten – en soms hun gezonde ouders – tonen we aan dat mutaties in MKS1 zorgen voor een verminderde hoeveelheid van een ander eiwit, INPP5E, in het cilium. Mutaties in INPP5E zijn ook geassocieerd met Joubert syndroom. Op basis hiervan speelt de vermindering van INPP5E in het cilium mogelijk een belangrijke rol in het ontstaan van Joubert syndroom, en vormt dit mogelijk ook een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van Joubert syndroom.
Slaats GG, Wheway G, Foletto V, Szymanska K, van Balkom BW, Logister I, Den Ouden K, Keijzer-Veen MG, Lilien MR, Knoers NV, Johnson CA, Giles RH. Screen-based identification and validation of four new ion channels as regulators of renal ciliogenesis. J Cell Sci. 2015 Dec 15;128(24):4550-9.
In de cellen van de nieren zitten ionkanalen. Ionkanalen zijn een soort poorten waardoor bepaalde zouten de cellen in gaan en verlaten. In dit artikel beschrijven KOUNCIL onderzoekers vier ionkanalen die niercellen nodig hebben om goede cilia te vormen. We weten nog niet hoe de ionkanalen precies de cilia beinvloeden, echter we hebben ontdekt dat mutaties in het ionkanaal gen KCNQ1 in patienten met hartritmestoornissen wel degelijk de cilia van niercellen veranderen. Op basis van deze bevinding zou het mogelijk verstandig zijn om bij patienten met mutaties in KCNQ1 de nierfunctie te controleren.
Slaats GG, Saldivar JC, Bacal J, Zeman MK, Kile AC, Hynes AM, Srivastava S, Nazmutdinova J, den Ouden K, Zagers MS, Foletto V, Verhaar MC, Miles C, Sayer JA, Cimprich KA, Giles RH. DNA replication stress underlies renal phenotypes in CEP290-associated Joubert syndrome. J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3657-66.
Mutaties in het cilia gen CEP290 zijn onder andere geassocieerd met Joubert syndroom. In dit belangrijke artikel tonen KOUNCIL onderzoekers aan dat het probleem in niercellen zonder functionerend cilia eiwit CEP290 niet begint in de cilia, maar juist in het DNA in de celkern. Steeds meer wetenschappelijk bewijs toont aan dat mutaties in cilia genen zoals CEP290 (NPHP6), NEK8 (NPHP9), SDCCAG8 (NPHP10) en CEP164 (NPHP14) breuken in het DNA veroorzaken tijdens de celdeling. Deze schade aan het DNA kan ten grondslag liggen aan het verlies van niercellen en het ontstaan van littekens (fibrose) van het nierweefsel, waardoor de nierfunctie achteruit gaat. We laten zien dat medicijnen die aangrijpen op de celdeling cellen met veranderingen in CEP290 helpen te overleven als er DNA schade ontstaat. Mogelijk kan deze benadering in de toekomst helpen om de nierschade te beperken bij patienten met een ciliopathie.
Wheway G, Schmidts M, Mans DA, Szymanska K, Nguyen TM, Racher H, Phelps IG, Toedt G, Kennedy J, Wunderlich KA, Sorusch N, Abdelhamed ZA, Natarajan S, Herridge W, van Reeuwijk J, Horn N, Boldt K, Parry DA, Letteboer SJ, Roosing S, Adams M, Bell SM, Bond J, Higgins J, Morrison EE, Tomlinson DC, Slaats GG, van Dam TJ, Huang L, Kessler K, Giessl A, Logan CV, Boyle EA, Shendure J, Anazi S, Aldahmesh M, Al Hazzaa S, Hegele RA, Ober C, Frosk P, Mhanni AA, Chodirker BN, Chudley AE, Lamont R, Bernier FP, Beaulieu CL, Gordon P, Pon RT, Donahue C, Barkovich AJ, Wolf L, Toomes C, Thiel CT, Boycott KM, McKibbin M, Inglehearn CF; UK10K Consortium; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Stewart F, Omran H, Huynen MA, Sergouniotis PI, Alkuraya FS, Parboosingh JS, Innes AM, Willoughby CE, Giles RH, Webster AR, Ueffing M, Blacque O, Gleeson JG, Wolfrum U, Beales PL, Gibson T, Doherty D, Mitchison HM, Roepman R, Johnson CA. An siRNA-based functional genomics screen for the identification of regulators of ciliogenesis and ciliopathy genes. Nat Cell Biol. 2015 Aug;17(8):1074-87.
In samenwerking met andere onderzoeksgroepen hebben KOUNCIL onderzoekers systematisch alle genen één voor één ‘uitgezet’ in niercellen afkomstig van de muis, om te onderzoeken welke genen betrokken zijn bij de vorming van de cilia. Het resultaat was een lange lijst van bekende en onbekende cilia genen. De onbekende, nieuwe cilia genen die hieruit naar voren zijn gekomen bieden nieuwe mogelijkheden voor onderzoek in patienten met een ciliopathie waarbij onderzoek van de bekende genen geen DNA diagnose heeft opgeleverd.
Slaats GG, Lilien MR, Giles RH. Nephronophthisis: should we target cysts or fibrosis? Pediatr Neprhol. 2015 July. [Epub ahead of print].
Dit artikel gepubliceerd in Pediatric Nephrology geeft een overzicht van de geneesmiddelen die in diermodellen zijn getest om cystevorming en verlittekening (fibrose) in nefronoftise te verhinderen. Onderzoekers verkennen de mechanismen die ten grondslag liggen aan nefronoftise die kunnen dienen als aangrijpingspunten voor medicamenteuze behandeling. Moet behandeling gericht zijn op het voorkomen van cystevorming, het remmen van fibrose of beide? In tegenstelling tot niercysten is fibrose van het nierweefsel een verschijnsel dat bij alle nefronoftise patiënten voorkomt en mogelijk een centrale rol speelt in de achteruitgang van de nierfunctie. Tenslotte bespreken de auteurs het werkingsmechanisme en de potentiele voordelen van paclitaxel als geneesmiddel tegen fibrose in nefronoftise en – gerelateerde ciliopathieën.
Ajzenberg H, Slaats GG, Stokman MF, Arts HH, Logister I, Kroes HY, Renkema KY, van Haelst MM, Terhal PA, van Rooij IA, Keijzer-Veen MG, Knoers NV, Lilien MR, Jewett MA, Giles RH. Non-invasive sources of cells with primary cilia from pediatric and adult patients. Cilia. 2015 Jun 1;4:8.
In dit artikel gepubliceerd in Cilia, beschrijven KOUNCIL onderzoekers niet-invasieve manieren om cellen van patienten te verkrijgen voor onderzoek of diagnostiek. Niercellen geisoleerd uit urine (Urine-derived Renal Epithelial Cells oftewel URECS) en cellen geisoleerd uit gewisselde melktanden zijn kinder-vriendelijke alternatieven voor cellen afkomstig uit een huidbiopt. Zowel uit urine afkomstige cellen als cellen uit melktanden kunnen gebruikt worden voor onderzoek naar DNA veranderingen, het effect van mutaties op de vorming van de cilia en het effect van potentiele geneesmiddelen voor ciliopathieën. URECS kunnen daarnaast in 3D gekweekt worden om 3D modellen van het nierweefsel te bestuderen.
Slaats GG, Giles RH. Are renal ciliopathies (replication) stressed out? Trends Cell Biol. 2015 Jun;25(6):317-9.
Dit artikel onderzoekt het mechanisme achter nefronoftise. We weten dat de eiwitten betrokken bij nefronoftise lokaliseren bij de cilia, en dat cellen van patiënten minder vaak cilia hebben dan cellen van gezonde controles. Is het verlies van cilia de oorzaak van de nierschade of zijn zowel het verlies van cilia als de nierschade een gevolg van verstoorde celdeling? Er is steeds meer bewijs voor een dubbele rol van de cilia eiwitten in het reguleren van de celdeling en het repareren van DNA schade. Mogelijk spelen deze mechanismen een rol bij het ontstaan van de verbindweefseling van het nierweefsel dat kenmerkend is voor nefronoftise.
Kroes HY, Monroe GR, van der Zwaag B, Duran KJ, de Kovel CG, van Roosmalen MJ, Harakalova M, Nijman IJ, Kloosterman WP, Giles RH, Knoers NV, van Haaften G. Joubert syndrome: genotyping a Northern European patient cohort. Eur J Hum Genet. 2015 Apr 29. doi: 10.1038/ejhg.2015.84.
In dit artikel wordt een Noord-Europees cohort van 51 patiënten met Joubert syndroom beschreven. DNA-onderzoek van 22 bekende Joubert genen en 599 cilia-gerelateerde genen leverde een bevestiging van de diagnose op in 21 patiënten (41%). Bij 6 van de 21 patiënten met een bevestigde diagnose was sprake van een nierprobleem (29%). De meeste mutaties werden aangetoond in de genen C5orf42 (12%), TMEM67 (10%) en AHI1 (8%). In patiënten met mutaties in C5orf42 werden alleen neurologische verschijnselen waargenomen. Tenslotte wordt een patiënt beschreven met mutaties in twee genen, het gen CC2D2A en het met Meckel-Gruber syndroom geassocieerde gen B9D1. Omdat de genen CC2D2A en B9D1 beide deel zijn van het B9 eiwitcomplex aan de basis van het cilium zouden mutaties in deze genen samen het ziektebeeld bij deze patient kunnen verklaren (digene overerving).
Schueler et al. DCDC2 mutations cause a renal-hepatic ciliopathy by disrupting Wnt signaling. Am J Hum Genet. 2014; in press.
Eén van de doelen van het KOUNCIL onderzoek is het identificeren van nieuwe genen voor nefronoftise, om de diagnostiek en de genetische counseling voor patiënten en hun families te verbeteren. In dit artikel dat binnenkort gepubliceerd zal worden in het American Journal of Human Genetics hebben leden van het KOUNCIL team bijdragen aan de ontdekking van een nieuw gen genaamd DCDC2 in twee families. DCDC2 veroorzaakt nefronoftise en ernstige leverafwijkingen. Andere verschijnselen van ciliopathieën (blindheid, botafwijkingen, gehoor problemen, overgewicht) waren afwezig. De conclusie was dan ook dat DCDC2 een ‘renale-hepatische ciliopathie’ veroorzaakt, oftewel een ciliopathie waarbij de nieren en de lever zijn aangedaan. Experimenten met cellen tonen aan dat het DCDC2 eiwit belangrijk is voor de functie van de cilia. Zebravissen zonder DCDC2 eiwit ontwikkelen nefronoftise. ‘Milde’ genveranderingen in DCDC2 zijn in verband gebracht met leesproblemen en dyslexie. Dit verband zal verder worden onderzocht.
Mans DA, Arts HH. Medical genetics of ciliopathies. J Pediatr Genet. 2014 Nov;3(2):47-48.
KOUNCIL deelnemers zijn respectievelijk gast-redacteur en auteurs geweest van een speciale editie van het tijdschrift Journal of Pediatric Genetics over ciliaire stoornissen. Deze editie heeft als doel om kinderartsen, wetenschappers en andere geïnteresseerden een goed beeld te geven over het stellen van een diagnose en het behandelen van ciliaire stoornissen nu en in de toekomst. In het issue komen o.a. nefronoftise en ARPKD aan bod. KOUNCIL deelnemers hebben hoofdstukken geschreven over ciliaire chondroplasieën en kanker.
Oud MM, van Bon BW, Bongers EM, Hoischen A, Marcelis CL, de Leeuw N, et al. Early presentation of cystic kidneys in a family with a homozygous INVS mutation. Am J Med Genet A. 2014 Jul; 164A(7):1627-34.
In dit paper dat gepubliceerd werd in the American Journal of Medical Genetics Part A hebben KOUNCIL deelnemers het fenotype van een familie met een INVS mutatie beschreven. Het was al bekend dat INVS mutaties leiden tot infantiele nefronoftise, echter het fenotype in deze familie gezien was zeer ernstig en ging onverwacht samen met milde afwijkingen aan de botten. Met dit artikel is het fenotypische spectrum dat geassocieerd is met INVS mutaties uitgebreid. Daarnaast zijn de effecten van de gevonden INVS mutatie functioneel in kaart gebracht in patiënten cellen.
Renkema KY et al. Next-generation sequencing for research and diagnostics in kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2014 June; 10: 433-44.
In dit artikel gaan we in op de methoden die gebruikt worden voor genetisch onderzoek en diagnostiek van erfelijke nierziekten. We kijken hierbij in het bijzonder naar nefronoftise en aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Vragen die aan bod komen zijn: Wat betekenen de recente technische ontwikkelingen op het gebied van DNA onderzoek voor het onderzoek naar erfelijke nierziekten? Hoe sporen we de genen op en hoe vinden we bewijs voor de betrokkenheid van een genetisch defect bij het ontstaan van de nierziekte? Bovendien bespreken we de uitdagingen en ethische overwegingen die bij onderzoek zoals het KOUNCIL consortium uitvoert, komen kijken.
Arts HH, Knoers NVAM. Reikwijdte en betekenis van ciliopathieën in de pediatrische praktijk. Tijdschrift voor kindergeneeskunde. 2014, 82(1):19-25.
In dit review worden de meest voorkomende renale ciliopathieën waarmee kinderartsen te maken krijgen besproken in het Nederlands. Het review geeft een korte beschrijving van wat cilia zijn. Daarnaast worden diagnostiek, prognose en het klinische management van geïsoleerde en syndromale vormen van nefronoftise beschreven.
